九球直播官网小仙儿2024年10月17日,复旦大学附属华山医院毛颖教授、花玮教授、迟喻丹研究员团队在国际肿瘤学权威期刊Cancer Cell在线发表一项最新研究成果。该研究对肺癌脑转移样本进行单细胞测序,发现酪氨酸激酶抑制剂(如奥希替尼)会重塑肺癌脑转移免疫微环境,在增加T细胞浸润的同时造成免疫检查点CTLA4的高表达,导致免疫逃逸。研究进一步在肺癌脑转移动物模型中证实,靶向治疗和CTLA4单抗联合用药能够有效激活T细胞,克服免疫逃逸,为临床克服肺癌脑转移靶向治疗耐药问题提供了新方案。
华山医院神经外科毛颖教授团队立足临床问题,将临床与基础研究紧密结合,利用国家神经疾病医学中心的优势,对此问题展开了研究。
为了探索新的治疗方法改善靶向治疗耐药的问题,研究团队同时构建了一种新型的肺癌脑转移小鼠模型,模拟临床上具有特定基因突变(如EGFR)的肺癌脑转移并在小鼠模型上进行了实验,发现如果将靶向治疗药物和CTLA4抗体,即一种可以阻断CTLA4蛋白、恢复T细胞攻击能力的免疫治疗药物联合使用,能够增加有功能的T细胞比例,克服免疫逃逸,提升机体抵抗肿瘤的能力。
复旦大学附属华山医院神经外科毛颖、花玮教授,迟喻丹研究员为该论文共同通讯作者。复旦大学附属华山医院神经外科傅敏杰博士、复旦大学脑转院赵加旭博士后为共同第一作者。
综上,研究详细刻画了靶向治疗前后肺癌脑转移免疫微环境的变化,揭示了靶向治疗通过削弱T细胞的免疫功能,导致肺癌脑转移在靶向治疗后出现耐药情况。通过联合靶向治疗和免疫检查点抑制剂,研究在动物模型中实现了免疫重振,为临床治疗靶向耐药的肺癌脑转移患者提供新的思路。
研究发现,使用靶向治疗后,虽然肿瘤中能够识别并杀伤肿瘤细胞的免疫细胞T细胞的数量增加了,但同时这些T细胞上免疫检查点CTLA4蛋白也增加了。免疫检查点是T细胞发挥功能的开关,CTLA4的高表达会下调免疫应答,意味着T细胞失去了攻击肿瘤的能力。这一结果提示,靶向治疗虽然“招募”到更多的T细胞进入到肿瘤中,但招募到的T细胞并不能完全发挥相应的功能。研究人员在其他196例的临床样本中进行了验证,发现靶向治疗后T细胞杀伤肿瘤的功能被显著地削弱了。
肺癌是全球第一大肿瘤,20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移,预后更差。近年来,肺癌脑转移的治疗手段不断丰富,其中,根据具体基因突变开展的靶向治疗一定程度上能够抑制肿瘤生长、延长生存期,但是耐药现象的存在导致靶向治疗的精准性和长效性受到削弱。为了解决这一问题,科学家致力于研究肿瘤细胞对靶向药物的耐药机制,以及如何通过改变传统治疗手段克服这种耐药性。
此项发现是基于对肺癌脑转移患者的肿瘤样本进行的研究,团队收集了31例涵盖不同基因突变和靶向治疗过程的肺癌脑转移肿瘤样本,使用单细胞转录组测序技术,在单个细胞分辨率上检测基因表达情况,详细分析肿瘤中免疫细胞的功能状态。
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